刘驰¹ 何婧² 张耀南¹ 

摘要：目的 探讨补充维生素D对老年抑郁症状的影响。方法 选取2019年10月至2020年10月在北京医院骨科和神经内科病房住院的慢性肌肉骨骼疼痛合并抑郁患者152例，采用随机数字表法将患者分为干预组（n=76）和观察组（n=76）。两组予以常规治疗外，额外补充维生素D。两组分别接受12周,每日2000 U（干预组）或400U（对照组）维生素D3胶丸的补充。比较2组患者治疗前后血清25(OH)D水平和老年抑郁量表（GDS-30）评分变化，以及不良反应的发生情况。结果 干预组的25(OH)D基线浓度中位数为12.4 ng/ml，对照组为12.8ng/ml（Z=0.232,P>0.05）。干预前两组抑郁评分分别为15分和14分（Z=1.714,P>0.05）。12周后，干预组的25(OH)D增加到34.6 ng/ml（Z=7.558,P<0.05），对照组增加到19.5 ng/ml（Z=7.434,P<0.05）。干预组的抑郁评分从15分降至12分（Z=7.340,P<0.05），对照组的抑郁评分从14分降至13分（Z=5.164,P<0.05）。干预组25(OH)D水平的升高和抑郁程度的改善均显著优于对照组（Z=7.397,P<0.05；Z=2.227,P<0.05）。多元回归分析显示，干预分组和干预前的抑郁评分是影响干预后抑郁评分的因素（R²=0.727,F=62.459,P<0.05）。结论 补充维生素D可以改善60岁及以上人群的抑郁评分。

关键词：维生素D；老年；抑郁；严重程度

Effects of vitamin D supplementation on depressive symptoms in the elderly: a prospective randomized controlled trial

Liu Chi¹  He Jing²  Zhang Yaonan¹

(¹Department of Orthopedics,²Department of Neurology, Beijing Hospital, National Center of Gerontology，Beijing l00730，China

Corresponding author: Zhang Yaonan  Email:kantcaesar@l63.com)

Abstract: Objective To investigate the effect of vitamin D supplementation on depressive symptoms in the elderly. Methods A total of 152 patients with chronic musculoskeletal pain and depression who were hospitalized in the Department of Orthopedics and Neurology of Beijing Hospital between October 2019 and October 2020 were enrolled in the study. The patients were randomly divided into intervention group (n=76) and control group (n=76). In addition to conventional treatment, the two groups were additionally supplemented with vitamin D. Both groups received vitamin D3 supplementation of 2000U (intervention group) or 400U (control group) daily for 12 weeks, respectively. The serum 25(OH)D and GDS-30 scores were tested and compared before and after treatment. The incidence of adverse drug reactions during treatment between the two groups were compared. Results The median baseline concentration of 25(OH)D was 12.4 ng/ml in the intervention group and 12.8 ng/ml in the control group (Z =0.232, P>0.05). The depression scores of the two groups before intervention were 15 and 14 respectively (Z =1.714, P>0.05). After twelve weeks, the 25(OH)D in the intervention group increased to 34.6 ng/ml (Z=7.558, P <0.05), and that in the control group increased to 19.5 ng/ml (Z=7.434, P<0.05). The depression score of the intervention group decreased from 15 to 12 (Z=7.340, P <0.05), while that of the control group decreased from 14 to 13 (Z=5.164, P <0.05). The increase of 25(OH)D level and the improvement of depression degree in the intervention group were better than those in the control group with significant difference (Z=7.397, P < 0.05; Z=2.227, P <0.05）. Multiple regression analysis showed that intervention grouping and pre-intervention depression score were the influencing factors of post-intervention depression score (R²=0.727, F=62.459, P<0.05). Conclusion Vitamin D supplementation can improve the depression score of people aged 60 and above.

Key words: vitamin D; aging; depression; severity

抑郁是老年人群的常见问题^[1]，对老年人的身体机能和生活质量均有不利影响，且导致伴随疾病的死亡率升高^[2]。这些患者对生活感到焦虑和不满意，随着年龄的增长，抑郁的程度也会恶化^[3]。王金辉等^[4]对83项研究进行的荟萃分析显示，在60岁以上的成年人中，抑郁和抑郁症状的患病率为27％，而在80岁以上的人群中，抑郁症的患病率最高，为34％。约8-16％的老年人具有临床上显著的抑郁症状，而5％则患有严重的抑郁症状^[5] 。实际上，老年患者中发生的抑郁症通常未被发现或未得到充分治疗^[6]。中国的中老年人群抑郁症患病率城市为20.3%，农村高达31.8%^[7]。 

维生素D在人体的功能中起着重要的作用。维生素D可以从摄入的营养物质和补充剂中获得，如来源于植物膳食的25OHD₂和来源于日光和动物食品的25OHD₃。研究表明中国人群维生素D缺乏非常普遍^{[8, 9]}。中枢神经系统，包括控制人类情绪和行为的海马和杏仁核，都有维生素D及其酶激活剂的受体。研究认为维生素D可能会影响抑郁症状^[10]。Kalueff等^[11]报告，相对于野生型小鼠，“Tokyo”维生素D受体敲除小鼠会出现理毛行为增多、易激惹以及筑巢和母性行为的减少，这些行为均与抑郁和焦虑相关。Hoogendijk等^[12]对1282名65～92岁的老年人进行了调查，发现58%老年人的维生素D水平低于正常范围，患有抑郁症的老年人的体内维生素D水平较其他老年人更低。另一项针对老年人的横断面研究显示，维生素D水平低的老年人抑郁症患病率是非维生素D缺乏老年人的两倍^[13]。关于维生素D与抑郁症状关系的研究结果也不尽相同。中美两项针对成年人的研究表明，维生素D水平与抑郁没有相关性^{[14, 15]}。在荷兰的一项队列研究中，维生素D水平对老年人的抑郁病程或缓解率没有影响^[16]。

老年人群抑郁症状的预防和治疗是一个至关重要的问题，维生素D可能对抑郁症状有潜在的影响。据我们所知，国内很少有随机对照试验来检验补充维生素D治疗老年人抑郁的效果，因此本临床试验的目的是研究维生素D补充对老年人群抑郁症状的影响。

材料及方法

1.研究设计

方案按前瞻性、随机对照、双盲、单中心临床研究方法设计。

2.研究对象

选取2017年1月至2019年1月在北京医院骨科病房住院的慢性肌肉骨骼疼痛伴抑郁患者156例作为研究对象。本研究经北京医院伦理委员会批准，所有研究对象都获得书面知情同意。

诊断和入选标准 符合国际疾病分类第 10 版（ICD- 10）抑郁发作诊断标准。（1）年龄65-80岁，无语言交流和阅读能力障碍；（2）老年人抑郁量表（Geriatric Depression Scale，GDS）评分高于10。

排除标准：（1）除抑郁症外的其他精神病史；（2）继发性骨质疏松；（3）患有其他严重躯体性疾病和功能障碍；（4）不能完成调查的认知障碍者或不能合作者；（5）伴有神经系统疾病，如帕金森氏病；（6）有药物、酒精依赖史；（7）拒绝继续治疗的受试者。

3. 药品和仪器

维生素D3，规格：每粒含维生素D 400/2000单位，批准文号：国食健字J20140002，美国法默维特有限公司。

Cobase601型电化学发光免疫分析仪，美国Roche公司产品。

4. 分组和治疗

152例患者随机分为维生素D高剂量补充组(干预组，76例)和维生素D低剂量补充组(对照组，76例)，疗程12周。随机分配是由计算机生成的随机数完成的。干预组在进餐时每日摄入2000单位维生素D3胶丸，对照组在同一时间每日摄入400单位维生素D3胶丸，共12周。两种剂量的胶丸的外观是相同的(即大小、包装和形状)，被包装在相同的包装中。参与者被要求在研究期间不要改变他们的日常体力活动或日常饮食摄入量。检查维生素D补充剂的依从性，让患者带上药物包装，并清点剩余的胶丸。

5. 观察指标

在治疗前和干预12周后，均采集5-6毫升非空腹静脉血样本进行25-羟基-维生素D [25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]测定。25(OH)D水平低于30 ng/ml被认为是不足，30-100 ng/ml被认为是正常范围^[17]。

采用老年抑郁量表(GDS-30)进行抑郁评定。GDS总分30分，得分越高表示抑郁症状越严重，采用11的临界值来诊断抑郁症状。得分0–10被认为是正常；11–20表示轻度抑郁，21-30表示中重度抑郁^[18]。

6.统计分析

用SPSS22.0软件进行统计分析。用K-S检验评价变量的正态分布。用χ²检验比较干预组和对照组受试者的性别、年龄、文化程度、伴随疾病等人口学特征。干预组干预前的维生素D水平、对照组干预前的GDS评分以及两组间维生素D和GDS评分的差异均不呈正态分布，两组间的维生素D水平和GDS评分的差异采用Mann Whitney U检验进行比较。干预前后的值采用Wilcoxon符号秩和检验进行比较。干预后抑郁评分作为因变量进行多元回归分析。其他与因变量相关或理论上可以解释抑郁的变量进入多元回归分析。这些变量包括干预前GDS评分、干预前后维生素D水平、组别、性别、年龄。

结果

1. 一般资料

干预组有1例受试者因连续两日漏服药物，退出研究，对照组有2例受试者因漏服药物，1例患者因自行终止服药，退出研究。最终，干预组75例和对照组73例受试者完成试验，纳入研究。两组脱落率和剔除率差异无统计学意义（P>0.05）。两组在性别、年龄、文化程度、生活方式、伴随疾病以及抑郁程度方面，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2. 两组患者维生素D水平的比较

所有患者在干预前均患有维生素D缺乏症（25(OH)D<30 ng/ml）。干预组的25(OH)D基线浓度中位数为12.4 ng/ml，对照组为12.8ng/ml（Z=0.232,P=0.816）。12周后，干预组的25(OH)D增加到34.6 ng/ml（Z=7.558,P<0.05），对照组增加到19.5 ng/ml（Z=7.434,P<0.05），见表2。干预后，干预组的58名受试者（90.7％）和安慰剂组的17名受试者（23.3％）的维生素D水平正常。

3. 两组患者抑郁评分的比较

干预前两组抑郁评分分别为15分和14分（Z=1.714,P=0.087）。干预组的抑郁评分从15分降至12分（Z=7.340,P<0.05），对照组的抑郁评分从14分降至13分（Z=5.164,P<0.05）。干预组抑郁评分的改善程度显著优于对照组（Z=2.227,P=0.026），见表3。干预前，两组的中重度抑郁（GDS>20）的受试者例数差异没有统计学意义（P=0.892）。干预后，干预组中有3名受试者（4.0％）出现中重度抑郁，但对照组中有10名受试者（13.7％）出现了严重的抑郁症（P=0.037），见表4。分析表明，补充维生素D与老年患者抑郁评分的改善有关。

4.抑郁评分的多元线性回归

以年龄、性别、干预分组、干预前的GDS评分、干预前的25(OH)D和干预后的25(OH)D为因变量，干预后GDS评分为自变量，代入多元线性回归模型，结果显示干预分组和干预前的抑郁评分是影响干预后抑郁评分的因素（R²=0.727,F=62.459,P<0.05）。其他变量没有做出显著贡献，见表5。

5.安全性评价

试验期间未见如食欲不振、体重减轻、心律失常、多尿等非特异性维生素D中毒症状，以及持续血钙升高等典型维生素D中毒症状的报告。

讨论

本研究表明，补充维生素D可以改善抑郁评分。中枢神经系统，包括控制人类情绪和行为的海马、杏仁核等区域都有许多维生素D受体与抑郁症相关。Jamilian等^[19]研究发现维生素D具有多重神经活性，其代谢产物可以通过血脑屏障。抑郁的产生可能依赖于神经细胞中钙离子（Ca²⁺）的增加。维生素D在维持Ca²⁺的表达中起着降低Ca²⁺水平的重要作用，这可能是补充维生素D减少抑郁症状的机制。因此，补充维生素D对抑郁症状的治疗可能是有效的。

根据本研究结果，补充维生素D是一种成本效益高、副作用很少的方法，具有潜在的抗抑郁作用。维生素D还有其他好处，比如改善肌肉和骨骼性能，减轻肌肉骨骼疼痛，缓解疲劳^[20]。建议评估有抑郁症状的老年人的血清维生素D水平，并对维生素D缺乏的患者进行维生素D补充至少8-12周。这是一个安全的建议，当维生素 D 持续到达高水平，如血清25OHD>60 ng/ml，有可能出现潜在副作用;持续血清25OHD>200 ng/ml才有潜在维生素D中毒的危险^[21]。 

总之，补充维生素D显著降低了老年人的GDS评分，有助于慢性肌肉骨骼疼痛的老年人群抑郁症状的改善。

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