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医学临床
瑞舒伐他汀对家兔动脉粥样硬化的影响及其机制
添加时间: 2019-7-20 14:44:05 来源: 作者: 点击数:835

` 周纪星   (山东省沂水中心医院心内科   山东临沂276400   )

目的  研究瑞舒伐他汀对家兔动脉粥样硬化的影响及其机制 方法  30只纯种大白兔随机分为4组 。A组为正常饮食组,B组为高脂饮食组,C组为高脂饮食加瑞舒伐他汀组。喂养8周后测定各组血清中总胆固醇( TC)、甘油三酯(TG)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL),免疫组化观察粥样硬化斑块中IL-6、STAT3的表达情况。结果  高脂饮食组、高脂饮食加瑞舒伐他汀组TC、TG、LDL-C水平较对照组显著升高( P < 0.01) 。高脂饮食加瑞舒伐他汀组血清血脂水平较高脂组降低。药物干预组内膜增生较高脂组明显减轻。IL-6、STAT3在药物干预组中表达较高脂组明显减少,两者的表达为正相关。结论 瑞舒伐他汀可通过抑制炎症反应抑制动脉粥样硬化的发生,其机制与阻断JAK-STAT3信号转导通路有关。

关键词     STAT3  动脉粥样硬化    炎症

The effect of Rosuvastatin on inhibiting the development of atherosclerosis and its  mechanism

Zhou  Ji-xing

 (department of cardiology in Yi shui  central hospital   Linyi  276400)

[ ABSTRACT] AIM: To investigate the effect of rosuvastatin on inhibiting the development of atherosclerosis and its possible mechanism. METHODS : An atherosclerotic rabbit model was established by feeding high cholesterol diet supplemented by bovine serum albumin injection.  The rabbits were randomly divided into thre groups: normal food group, high cholesterol group, high cholesterol+ rosuvastatin group.    Blood samples  were collected at the end of 8 weeks for examination of serum lipid levels and the expression of STAT3, IL-6 were detected by immunohistochemistry.   RESULTS: Rabbits fed with cholesterol-rich diet showed higher serum lipid levels than those fed with normal diet . Serum lipid level of Rabbits in treatment group is lower than high cholesterol group .  the ratio of lesion of intimal area of treated group reduced significantly than those of high cholesterol group . the expression of IL-6,STAT3 in treated group decreased significantly than those of high cholesterol group .the level of IL-6 positively correlated with STAT3. CONCLUTION: rosuvastatin can inhibit atherosclerotic progression.  mechanism may be related to inhibition of inflammation and blocking of JAK-STAT3 pathway.

[KEY WORDS]  signal transducers and activators of transcription atherosclerosis; inflammation  

动脉粥样硬化本质上是一种炎症性疾病[1], JAK-STAT信号通路是作为体内重要的信号转导通路在动脉粥样硬化炎症的发生、发展的作用日益受到人们的重视。他汀类药物在抗动脉粥样硬化中的抗炎作用已被肯定,其作用机制尚未完全明了,本实验通过复制AS动物模型,观测IL-6、STAT3在治疗组和高脂组的变化,探讨他汀类药物抑制炎性反应的机制。

1  材料和方法

1. 1 动物粥样硬化模型的制作

    选取雄性纯种大白兔30 只,体重约2.0±0.1㎏ ,适应性喂养1周后,进入实验。将动物按体重编号后,按随机数字表分为正常对照组、高脂饮食组、瑞舒伐他汀干预组,每组各10只。除正常对照组外,其余2组兔均经耳缘静脉一次性注射10% BSA(牛血清白蛋白) 250mg/kg。注射之日起,正常对照组用普通饲料;高脂组用脂饲料喂养(含1%胆固醇及5%猪油) ;瑞舒伐他汀组在高脂饲料基础上每日加瑞舒伐他汀1.5mg·kg- 1 ·d- 1 ,喂养时间8周。8周后从耳缘静脉注射空气处死动物。取主动脉根部至主动脉弓的一段用以HE染色;选取靠近主动脉弓部的降主动脉,切成3~4mm的动脉段,则用10 %中性缓冲福尔马林/ PBS 液(pH7. 2) 固定,石蜡包埋,用于免疫组化的检测。

1. 2 血脂检测 

于第8周末经兔耳中央动脉取空腹血标本, 在日本全自动生化分析仪上测定测各组总胆固醇( TC) 、甘油三酯(TG)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

1. 3 免疫组化检测 

PV6001二步法检测IL-6、STAT3在组织切片的表达情况, 具体步骤以说明书为准。IL-6的表达以细胞核表达为棕色或棕黄色颗粒。STAT3的阳性表达为细胞核表达的棕褐色颗粒。每例动物每个指标观察3 张切片。图像分析仪随机测量每张切片中6~8 个视野的阳性细胞平均吸光度,取其均数,作为蛋白质的阳性表达水平

1. 4 统计学处理: 数据均以±s表示, 采用SPSS13.0统计软件,组间比较用方差分析,变量之间的相关性用Peaeson相关分析,对实验数据进行统计学处理。

2  实验结果

2. 1血脂检查结果:

 8周后高脂饮食组、高脂加瑞舒伐他汀组血清TC、TG、LDL-C水平较对照组显著升高( P〈0.01) 。高脂加瑞舒伐他汀组较高脂饮食组血清TC、TG、LDL-C水平模型减低,统计学差异有意义。如1 

1  8周后各组血脂检测结果(mmol/L, ±s ) 

组别        只数          TC                 TG                LDL-C

对照组       10      2. 21 ±0. 35        1.09 ±0. 38        1.05 ±0. 17

高脂组       10      22. 29 ±0. 871)     4.70 ±2. 231)       9.32 ±0. 291)

瑞舒伐他汀组    10      10. 43 ±1. 021)     2.25 ±2. 181)       4.46 ±0. 121)

与对照组比较, 1) P < 0.05

2. 3  免疫组化检测 

IL-6、STAT3在高脂组及药物干预组的表达较对照组明显增高(p<0.01),药物干预组的表达较高脂组降低(p<0.01),IL-6与STAT3表达具有相关性(R=0.74 ,p<0.05)。结果如2

2  各组组织切片中IL-6、STAT3的表达情况   

组别               IL-6                        STAT3             

对照组         0.0215±0.0058              0.1385±0.0569    

           

高脂组         0.2897±0.04991)                0.3222±0.04431)    

      

瑞舒伐他汀组   0.1257±0.04471)2)             0.1235±0.04371)2) 

与对照组比较,1)P<0.05  ; 与高脂组比较,2)P<0.05  

3 讨论

JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的,参与细胞增殖、分化、凋亡及免疫抑制的重要的信号转导通路。AS的发病机制中,炎性反应和氧化应急是其中重要的两个因素,JAK-STAT信号转导通路参与了炎症反应,其在AS发生、发展中的作用备受关注。IL-6作为炎症反应的诱导因子,在AS的炎症反应中起到关键作用。IL-6可直接损伤血管内皮,进入动脉壁内膜分化为巨噬细胞并维持AS的慢性炎症反应;IL-6还可以直接促进VSMC的增殖及单核细胞趋化因子的释放而促进AS的发展[2]Watanabe实验证明IL-6的这种作用是通过JAK-ATAT信号通路来完成的,应用上游酪氨酸激酶JAK抑制剂AG490可抑制IL-6的上述作用[3]

本研究通过高脂饮食成功复制了AS的动物模型,并应用瑞舒伐他汀进行干预,来探讨其抗AS的机制。实验中,高脂组、他汀治疗组中IL-6、STAT3的表达均明显增高,两者具有相关性;他汀治疗组中IL-6、STAT3的表达较高脂组明显降低,说明瑞舒伐他汀可明显抑制AS中的IL-6的表达,进而抑制JAK-STAT信号转导通路所导致的炎性反应而抑制动脉粥样硬化的发生、发展。本研究通过探讨IL-6与STAT3在动脉粥样硬化的关系,为他汀类药物抑制动脉粥样硬化的抗炎机制研究增加了更多的理论支持,更好地指导AS的防治。

参考文献

[1] 范乐明 . 动脉粥样硬化炎症机制的再认识[J].中国动脉硬化杂志.2005 .13(3):250

[2]  Watanabe S, MuW, Kahn A, et al. Role of JAK/STAT Pathway in IL-6-Induced Activation of Vascular Smooth Muscle Cells. Am J Nephrol , 2004 , 24: 387-392.

[3] 赫郝. JAK-STAT信号通道在动脉粥样硬化中意义[J].吉林医学 .2013.34(1):124

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