庞 秀 杨少华 王志同
（山东省济宁市中医院综合内科，山东 济宁，272100）
关键词 骨质疏松症;类风湿关节炎;机理;中医药治疗;综述
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是最常见的一种关节炎,表现为对称性、慢性、进行性多关节炎并伴有全身多系统受累。在RA骨关节的破坏是其致残的主要原因。骨关节受损主要表现为骨侵蚀以及关节周围和全身的骨质疏松,x线表现为关节周围的骨质疏松和侵蚀损害(囊性变),随着病程的发展导致椎体或非椎体骨折的危险增加。
1类风湿关节炎并发骨质疏松症的机理
1.1细胞因子对骨质的破坏
RA继发骨质疏松症(OP)是以骨量减少,骨小梁变细、断裂、数量减少,皮质骨多孔、变薄等骨的微观结构退化为特征。而导致骨质破坏主要与破骨细胞(OC)的形成有关,OC来源于骨髓中的单核巨噬细胞集落形成单位(GM-CFU)。造血前体细胞在骨营养激素和骨微环境中产生的局部因子调节下,在骨吸收部位分化为OC,对骨的发育、塑形起作用[1-2]。研究发现,OC是RA关节破坏的关键,在病灶部位有大量的成熟OC及OC前体,另外活性淋巴细胞、巨噬细胞、成骨细胞和其他细胞表达多种细胞因子,作用于OC生成、分化、活化、凋亡各个环节,使OC过度增殖或异常活跃,打破了骨代谢的平衡,骨破坏占据优势。
RA的滑膜是产生IL-1、IL-17、IL-4、IL-10、IL-13等细胞因子的主要部位。RA中的细胞因子主要通过募集前体细胞,诱导OC化及活化;增强OC吸收骨质的能力;诱导成骨细胞凋亡等途径参与骨质侵蚀的作用[3]。
IL-1主要由巨噬细胞产生,它对OC的调控包括:(1)诱导合成前列腺素E2(PGE2),PGE2促进OC生成;(2)诱导OC单核前体细胞(MOCs)融合,形成类破骨细胞多核细胞(OCLs);(3)通过TNF受体家族相关因子6(TRAF6)和调节酪氨酸激酶信号转导途径,使OC细胞骨架重排,形成刷状缘或波状缘,构成环状封锁带,活化OC[4];(4)抑制OC凋亡,延长OC寿命;(5)在体外促进OC分泌基质金属蛋白酶9(MMP-9)等直接破坏骨基质的酶,增强OC溶骨功能。
IL-17是T细胞源性促炎因子,主要由活化记忆型CD4+T细胞亚群CD4+CD45RO分泌,在RA病人的滑膜组织中可以检测到它的表达。它可刺激成纤维细胞分泌IL-6、IL-8等炎症因子,激活NF-κB转录活性,是强致炎因子。IL-17促进RA中骨破坏的机制包括：(1)诱导IL-1和TNFα产生，间接增强关节破坏;(2)在Ⅱ型胶原免疫性关节炎小鼠模型中IL-17高度表达,并增加RANKL及RANK的数量,破坏RANKL-RANK与骨保护蛋白(OPG)的平衡,加重骨破坏的程度;(3)IL-17不仅可以对IL-1、TNFα、RANKL起到免疫增强的作用,它还可能直接作用于OC,刺激OC的分化及活化[5]。
IL-4由抗原或丝裂原刺激的CD4+T细胞产生,活化的肥大细胞亦可产生IL-4,是许多造血祖细胞来源的骨祖细胞的生成、分化因子。在体外实验中它表现出对多种因素引起的骨吸收的抑制,这一作用通过阻碍OC前体转化为OC来实现。IL-4作用的环节包括:抑制RANKL诱导的信号转导,抑制IκBα磷酸化即核转录因子(NF-κB)活化,阻断细胞外信号调节激酶(ERK)、丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径;选择性阻断TNF信号途径[6]。
IL-10、IL-13等对破骨细胞介导的骨吸收也有抑制作用。IL-13由Th2细胞产生,IL-13分子的氨基酸序列与IL-4有20%～25%的同源性,在功能上也与IL-4有许多相似之处。IL-10能够抑制活化的T细胞产生细胞因子,因此曾称为细胞因子合成抑制因子(CSIF)。
1.2皮质激素对骨质的影响
在糖皮质激素(GC)引起骨质疏松的过程中起主要作用的细胞是成骨细胞,GC可以引起成骨细胞的数量减少、活性降低和生存时间的缩短等。研究发现[7],在泼尼松造成的骨质疏松小鼠的动物模型中,模型小鼠脊椎骨中的成骨细胞的凋亡比例比正常小鼠增加了3倍,而皮质骨骨细胞的凋亡数量达到了骨细胞总量的28%。大剂量、长期的应用GC则会促进破骨细胞的形成,影响成骨细胞和破骨细胞。
GC导致骨质疏松症的机制主要有以下几个方面[8-11]:(1)GC通过对成骨细胞表面的GC受体产生直接抑制作用,从而抑制成骨细胞分裂和增殖,减少成骨前体细胞的产生,诱导成骨细胞凋亡;(2)GC可直接抑制成骨细胞的产生,加速成骨细胞的凋亡，同时可抑制胰岛素样生长因子在成骨细胞的表达,降低骨的转换率;(3)GC通过间接作用来影响破骨细胞的活性和功能,主要通过诱导核因子κB的受体激活剂（RANKL）、成骨细胞集落刺激因子（CSF-1）的产生,减少骨保护蛋白的表达,从而阻止成熟破骨细胞的凋亡,促进骨的吸收;(4)GC可抑制骨保护(OPG)及其配体（OPGL）在成骨细胞的表达,从而调控破骨细胞功能和基质矿化;(5)GC消弱胰岛素样生长因子（IGFs）的骨形成作用,降低IGFs的合成,减少Ⅰ型胶原和骨钙蛋白的合成,拮抗转化生长因子-β（TGF-β）的效用。TGF-β是骨吸收的抑制剂,能抑制新破骨细胞的形成，增加成骨细胞纤维结合蛋白和骨基质蛋白的合成,从而间接影响成骨细胞的效能。(6)GC可导致肠道钙的吸收障碍,GC对肾小管上皮细胞的抑制作用,导致肾小管对钙的重吸收减少而使尿钙排出增加,钙代谢负平衡,刺激甲状旁腺素分泌增加,激活破骨细胞,促进骨吸收,导致骨量少;(7)GC可直接抑制十二指肠肠黏膜钙离子的跨细胞转运,减少肠上皮刷状缘中钙结合蛋白,从而减少肠道对钙的吸收合成,加速肠黏膜表面1,25（OH）2D3的降解,使钙吸收减少,排出增加,继而抑制骨形成,促进骨吸收。
2 中医对RA并发骨质疏松症的治疗
2.1 辩证论治
王太红等[12]认为RA继发骨质疏松症主要为肾虚、脾虚气滞,出现瘀血痹阻,从而导致骨质疏松症的发生。同时将126例老年性髋部骨折合并骨质疏松患者分为肾阳虚型、肾阴虚型、脾胃虚弱型、气滞血瘀型。肾阳虚型,治以温补肾阳,以金匮肾气丸加减,常加用鹿角胶,紫河车等血性品;肾阴虚型,治以滋阴补肾,以知柏地黄丸加减,常加用龟板胶、枸杞等益精填髓;脾胃虚弱型,治以健脾和胃,以四君子汤加减,常加用黄芪、砂仁、陈皮、刺五加等;气滞血瘀型,治以活血化瘀兼补气行血,以桃红四物汤加减,常加用黄芪、乳香、没药等。临床疗效显著。
许书亮等[13]认为RA继发骨质疏松症主要是由于肝肾亏虚，加之后天脾气亏虚失养,瘀血阻滞所致,故临床主要分肝肾亏虚,脾虚瘀阻两型。肾虚肝弱,素禀不足型,治以温补肾肝,兼养精血,自拟方用骨疏康I号加减(肉桂、巴戟天、鹿角胶、山茱萸、炒杜仲、当归、枸杞、续断、狗脊、熟地黄、山药等);脾虚血少,气滞血瘀型,治以健脾补血,活血行滞,自拟方骨疏康2号加减(党参、炒自术、炙黄芪、山药、金锁匙、蓬莪术、当归、防风、藿香梗、白茯苓、独活、木香、酒川芎等)。
费震宇等[14]认为RA继发骨质疏松症为虚实,虚证主要以肝、脾、肾亏虚,而实证以气滞、血瘀、寒湿为主。治疗骨质疏松症分5型:肾精不足,治以填精益髓,补肾壮骨,药用虎潜丸或河车大造丸加减;肝肾阴虚,治以滋补肝肾,强筋壮骨,药用左归丸合虎潜丸加减;脾肾气虚,治以益气健脾,补肾壮骨,药用右归丸合四君子汤或理中丸加减;气滞血瘀,治以活血化瘀,行气止痛,药用身痛逐瘀汤加减;寒湿侵袭,治以祛风除湿,温肾止痛,药用独活寄生汤加减。
齐尚峰等[15]认为骨质疏松症的治疗可采用不同时期而分型治疗,将老年脊椎骨质疏松症并发骨折按分期辨证论治,早期活血化瘀,用桃红四物汤或血府逐瘀汤加三七、土鳖虫、丹参、乳香、没药;中后期补肾固本,用六味地黄丸加龟甲、鳖甲;肾阳亏虚型用桂附八味丸加鹿角胶、淫羊霍、肉苁蓉;肝肾俱虚用八珍汤加龟甲、鹿角胶,或用独活寄生汤,同时配合食疗、理疗、药物熏洗等。
王军等[16]将骨质疏松分为肾阳虚、肝肾阴虚、气血两虚、风寒湿凝滞筋骨等4种,治疗上以滋补肝肾,填精生髓,温补肾阳,强壮筋骨为主,兼以益气养血,祛风散寒除湿,通络止痛的治疗方法。肾阳虚型治以金匮肾气丸、右归丸、十补丸加减,或自拟骨质疏松Ⅲ方;肝肾阴虚型给以六味地黄丸、左归丸、虎潜丸、补肾地黄丸等方加减,或自拟骨质疏松I方;气血两虚治以八珍汤、人参养荣汤、归脾汤加减; 风寒湿凝滞筋骨型治以独活寄生汤、三痹汤加减。
张华等[17]对肾阳虚者,采用右归丸或金匮肾气丸加减;肾阴虚者,用左归丸或知柏地黄丸加减;肾精不足者,用虎潜丸加减;脾肾阳虚者,用金匮肾气丸或右归丸合附子理中丸加减;肝肾阴虚者,用六味地黄丸或左归丸合一贯煎加减;气血亏虚者,用八珍汤或十全大补汤加减;瘀血阻络者,用桃红四物汤、身痛逐瘀汤、血府逐瘀汤、活络效灵丹加减。
2.2 中成药治疗
龙友余等[18]采用仙灵骨葆胶囊(淫羊藿、续断、补骨脂、丹参、知母等)治疗本病,结果显示仙灵骨葆胶囊能显著抑制骨吸收、降低骨转换、提高骨量。穆树林等[19]采用仙灵骨葆对卵巢切除大鼠股骨骨折愈合有促进作用,对去卵巢骨质疏松大鼠的骨形态计量学研究表明BFR/BS,BFR/BV,BFR/TV均增加;对预防卵巢切除大鼠引起的髋部肌肉组织退化的作用研究表明，仙灵骨葆可以降低骨骼源性的骨质疏松[20,21]。
赵可伟等[22,23]用骨康(由补骨脂、淫羊藿、黄芪、肉苁蓉等组成)含药血清对大鼠成骨细胞BMP-2表达以及对成骨细胞OPG,RANKL分泌和鼠破骨细胞影响的研究表明,骨康可能通过促进BMP-2的分泌以及抑制RANKL分泌,上调OPG分泌和直接抑制破骨细胞而达到治疗骨质疏松症的目的。
胡静等[24]用牡蛎钙补肾中药血清研究对大鼠成骨细胞中骨形成蛋白-4诱导成骨信号转导机制的调控作用。结果证明牡蛎钙补肾中药血清可以提高成骨细胞（OB）中BMP-4和Smad5基因表达、降低Smad6 基因表达,是其防治骨质疏松症的重要机制之一。
申洪波等[25]用妇疏宁丸(由熟地黄、枸杞、杜仲、黄芪、当归等组成)可明显增加去卵巢大鼠骨钙、骨磷含量,抑制去卵巢大鼠子宫质量降低及体重增加,具有明显成骨作用。王维佳等[26]用二仙益骨汤(由仙茅、仙灵脾、骨碎补、杜仲、黄芪、白术等组成)可明显提高去势大鼠的骨密度、血清激素水平,并能改善治疗组大鼠的骨力学性能。
邓伟民等[27]运用补肾壮骨冲剂(生地、山药、山萸肉、泽泻等组成)治疗该病。结果提示,补肾壮骨冲剂长期服用能明显提高及稳定老年性骨质疏松症患者骨矿含量、骨密度水平,降低新骨折率。
2.3单味中药治疗
骨碎补,归肝、肾经。采用破骨成骨共培养体添加不同浓度的骨碎补提取物后发现OC的移动性增加,有利于OB早期分化。其水提物和醇提物均可促进小鼠OB株MC3-E1增殖、分化和矿化作用,其机制可能是促进ARmRNA表达,与其拟雄激素效应有关,从而可抑制骨吸收和促进骨生成。从骨碎补提取的单体黄烷-3-醇类有促进人乳癌细胞MCF-7及OBROSa7/28增殖作用,其作用强度超过雌二醇和染料木素,提示骨碎补中可能存在雌激素样化合物[28-30]。
杜仲,归肝、肾经。杜仲总黄酮可促进新生大鼠颅盖骨体外培养OB增殖。从杜仲叶提取分离出4个化合物,对体外培养的成骨样细胞增殖和代谢均有影响,都有一定的促进OB增殖、调节OB代谢的作用[31]。
鹿茸具有壮肾阳,强筋骨等功效。鹿茸及鹿角胶对去卵巢大鼠OP症可显著提高去卵巢大鼠的骨密度、骨矿物质含量及BGP,降低ALP含量,对去卵巢所致的大鼠OP症具有拮抗作用。鹿茸总多肽(TVAP)可纠正维A酸所致骨重建的负平衡状态,使骨量增加,骨组织显微结构趋于正常,对大鼠OP有防治作用[32,33]。
淫羊藿,又称仙灵脾,归肝、肾经,为补肾壮阳要药,淫羊藿同时具有类激素样作用。淫羊藿通过抑制OC产生而降低骨吸收,从而达到抗OP的作用。淫羊藿苷能促进成骨细胞(OB)Ⅰ型胶原的表达和BGP的合成而具有刺激体外培养OB增殖、分化和矿化的功能[34]。
山茱萸,归肝、肾经。山茱萸水提液能提高OP模型小鼠(SAM-P/6)抗疲劳能力以及甲状旁腺素含量、骨密度等,给药组各项指标均较空白对照组有显著性差异,提示山茱萸水提液确实能明显改善SAM-P/6小鼠的OP状况[35]。
葛根为豆科植物,其生物活性成分为葛根异黄酮,具有雌激素样作用。葛根异黄酮对新生SD大鼠的颅骨用胶原酶法培养OB的作用表明,葛根异黄酮可刺激OB增殖,提高碱性磷酸酶活性及矿化结节形成数量的作用。用新生兔长干骨培养的OC和鼠颅盖骨培养的OB观察葛根异黄酮对骨形成和骨吸收的调控作用。结果发现葛根黄酮可通过抑制骨吸收,刺激骨形成来调控骨代谢[36,37]。
丹参也有类激素样作用,丹参水提物对糖皮质激素造成大鼠骨质疏松和丹参素对体外培养的OB的作用研究显示,丹参水提物和丹参素均可促进大鼠颅骨成骨细胞ALP活性[38]。
2.4 针灸治疗
吴明霞等[39]针刺治疗l8例女性骨质疏松症患者,主穴取大杼、大椎、命门,配穴取悬钟、膈俞、足三里,施提插捻转平补平泻法,治疗后腰椎及股骨颈骨密度均有提高。
刘广霞等[40]以督脉为主治疗老年性骨质疏松症,主穴为百会、大椎、至阳、睡阳关、命门,配以关元、气海、肾俞、脾俞、足三里、三阴交等穴,经治疗3个月后患者疼痛症状明显减轻或消失,骨密度亦较治疗前增加。
王东岩等[41]治疗30例原发性骨质疏松症,取背俞穴脾俞、胃俞、肾俞、气海俞补肾壮骨、健脾和胃,使用呼吸开阎补法,经足疗程治疗后患者症状改善明显。
熊芳丽等[42]取耳穴子宫、肾、内分泌、卵巢、脾。采用埋针法,留针2天,两耳交替治疗,实埋30天为1个疗程。3个疗程后60例中老年妇女骨质疏松症合并骨折患者症状、体征、x 线片、骨密度、尿钙改善总有效率达95%。
张丽等[43]用当归、熟地黄、蛇床子等中药制成药饼置穴位上。隔药饼灸,治疗后令骨质疏松患者临床上疼痛症状明显减轻,并用GMY-1型单光子骨密度仪检测右尺骨茎突上3cm-8cm间桡、尺骨段的骨密度,治疗后有显著提高。
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