附件1：课题实施方案课题编号：密级：北京市科技计划课题实施方案课题
名称：髋部骨折围手术期下肢深静脉血栓防治的临床研究
一、课题的目的、意义及必要性（项目下设的课题重点说明在所属项目中的目的、意义及必要性）
目的：在围手术期通过对髋部骨折患者使用抗凝血药物进行常规的、系统的下肢静脉血栓的预防，主要使用加压超声成像检查下肢静脉情况，探讨术前开始预防下肢深静脉血栓的时间和术后预防的时限，同时评估预防下肢静脉血栓方法的有效性和安全性，确保手术的安全以及术后降低下肢静脉血栓的发生率，为形成规范化治疗提供临床依据。意义：据统计骨科大手术下肢静脉血栓发生率为10%-63%，致死率为0.2%-5%。目前国内、外学者一致认为下肢静脉血栓不但影响手术效果，而且会造成生命危险，致残率很高，给社会带来不必要的经济负担。本研究主旨是对髋部骨折手术患者下肢静脉血栓进行系统化、规范化的防治，减少下肢静脉血栓的发生率。必要性：美国胸科医师协会发表的第7版《抗栓与溶栓治疗循证指南》，我国中华医学会骨科学分会也发表了《预防骨科大手术后深静脉血栓形成的专家建议》，但是这些指南均为框架式的，指南侧重于术后下肢静脉血栓的预防，对术前开始预防下肢静脉血栓的时间、方法以及术后需要预防的时限等均未做出详细的说明。
二、课题相关行业、领域国内外研究发展现状、趋势以及本单位在相关领域的工作基础
课题相关行业、领域国内外研究发展现状、趋势骨科大手术术后易发生深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT。有文献报道，我国骨科大手术后DVT的发生率与西方国家相当，发生率在10%-63%。但目前国内对DVT防治工作的重视程度远低于国外，其主要原因是许多骨科医师认为DVT发生率低而未加以重视，再之不了解DVT的危害，担心应用抗栓药物引起出血等副作用，以及担心因为预防DVT而增加治疗费用等原因没有广泛的开展DVT的预防。虽然有些医院对髋部骨折的患者进行了DVT的防治，但是方法尚不统一，尚不规范DVT的原发性危险因素有:抗凝血酶缺乏症、因子Leiden变异(活化蛋白C、先天性纤溶异常、凝血酶原基因突变、蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症等。DVT的继发性危险因素有:创伤或骨折、外科手术及止血带的应用、脑卒中、瘫痪、既往DVT病史、制动、高龄、肥胖、植入人工假体、慢性呼吸疾病。髋部骨折患者多为高龄患者，加之患肢制动并伴有高脂血症、糖尿病、脑血管疾病后遗症，所以在这类患者中下肢静脉血栓的发病率要远远高于正常人群。股骨颈骨折的患者在进行骨水泥型人工髋关节假体植入时，骨水泥单体可被局部血管吸收入血，高浓度的骨水泥单体可以破坏血中粒细胞和单核细胞，使它们释放出蛋白水解酶而发生细胞和组织溶解，同时使组织因子暴露。另外，骨水泥单体还可作用于血管平滑肌的钙通道，导致血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降，血流速度变慢。再者，骨水泥单体的化学毒性引起单核细胞释放组织因子，并引起内皮细胞的变形和分离，这一过程引起本无血栓形成的内皮表面覆盖了纤维蛋白原，从而激活外源性凝血过程，出现血液高凝。上述过程增加了下肢静脉血栓的发生率。加压超声成像(compressionultrasonography)、彩色多普勒超声探查、放射性核素血管扫描检查、静脉造影以及血浆D-二聚体测定都可以用来直接或者进行DVT的检测，其中静脉造影是检查下肢静脉血栓的金标准。加压超声成像通过探头压迫观察等技术,有报道其敏感性为97.0%、特异性为95.0%、准确性为95.3%，可发现95%以上的近端下肢静脉血栓,加之该检查为无创性检查，适用于对患者进行筛选、监测。D-二聚体测定可以反映下肢静脉血栓的形成，有报道D-二聚体对下肢静脉血栓检查阳性率为85.7%。然而D-二聚体水平受到肿瘤、炎症、坏死、创伤等因素影响，在一些情况下假阳性率可以高达到68.3%，有文献报道如果血浆D-二聚体浓度低于0.5mg/L，基本可以排除体内有血栓形成，所以可以通过D-二聚体的浓度监测下肢静脉血栓。预防DVT的方法包括：早期功能锻炼，条件允许应尽早下床活动；使用机械性预防措施，比如使用足底静脉泵，穿弹力袜；使用药物预防。药物可以选择低分子肝素、戊聚糖钠以及维生素K拮抗剂等。肝素的作用是它与抗凝血酶结合后使抗凝血酶的活性增强1000-2000倍，使激肽释放酶、凝血因子、、、和凝血酶失活，同时肝素还可以通过肝素辅因子使凝血酶失活，从而阻断凝血级联反应。肝素还可以防止血小板黏附和集聚。低分子肝素(LMWH)是从普通肝素经各种化学或酶学方法解聚制备得到，它的优点是作用起效快，作用维持时间长，严重出血并发症较少，较安全。但是目前骨科医生对药物的选择尚未统一，没有达成共识将何种药物作为预防下肢静脉血栓的首选。关于围手术期使用预防下肢血栓药物的时间也大不相同，综合诸多报道使用抗凝药物至术后7天-35天不等，但是有临床研究表明一些下肢手术术后6周仍有DVT形成的危险，所以术后需要进行多长时间的DVT预防尚无统一的结论。一些患者在使用低分子肝素等药物预防下肢静脉血栓的情况下仍旧有下肢静脉血栓的发生，其原因主要有以下两方面：一是在髋部骨折后使用预防下肢静脉静脉血栓的药物不够及时，有学者认为骨折后48小时内使用低分子肝素的有效率较48小时后使用的有效率高，所以认为骨折后预防下肢静脉血栓越早越好；二是与抗凝血酶III缺乏有关。无论在内源性还是外源性凝血途径最终都是激活凝血酶原使后者变为有活性的凝血酶，凝血酶发挥作用导致凝血。缺乏抗凝血酶III是发生下肢静脉血栓的原因之一，在静脉血栓栓塞症中的发病率占2.6%-8.5%。在这些患者中低分子肝素不会起效，所以即使在围手术期使用低分子肝素也不能有效的预防下肢静脉血栓形成。a因子是内源性和外源性凝血途径中的关键酶，a因子抑制剂（利伐沙班）可直接拮抗游离和结合的a因子，与磺达肝素钠／肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的a因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间(APTT)。与皮下注射给药的低分子肝素相比a因子抑制剂（利伐沙班）口服给药，为髋部骨折患者出院后的用药提供了方便。同时，与口服华法林等药物不同的是口服a因子抑制剂（利伐沙班）更加安全，不需要定期到医院监测出凝血时间。本单位在相关领域的工作基础我单位每年收治髋部骨折手术患者400余例，围手术期对DVT的防治使用了规范化的方法，使用血管超声检查下肢静脉情况，如果发生血栓放置滤器和溶栓治疗，对可疑下肢静脉血栓患者进行静脉造影检查。术前、术后皮下注射低分子肝素的同时指导患者早期功能锻炼、使用足底静脉泵、穿弹力袜等物理方法进行DVT的预防，对可疑下肢静脉血栓形成的患者在术后5-7天再次进行下肢血管超声检查以确定静脉血栓情术后使用低分子肝素10-14天，出院后进行相应的预防。在临床研究方面，我们对258例股骨转子间骨折患者围手术期进行了系统的、规范的下肢静脉血栓的预防，通过临床观察得出结论：股骨转子间骨折围手术期深静脉血栓是影响患者生存和术后恢复的重要问题，围手术期使用低分子肝素抗凝治疗，术前常规行下肢深静脉彩超检查筛查DVT，术前检查阳性者置入下腔静脉临时或永久滤器，阴性者术后仍应警惕DVT的发生，并有相关文章已经发表在统计源期刊。我们在临床工作中按照中华医学会骨科学分会发表的《预防骨科大手术后深静脉血栓形成的专家建议》进行下肢静脉血栓的治疗，但是在2008年1月至2010年2月间有53例骨科下肢手术患者并发下肢静脉血栓，我们对这些患者进行了置入下腔静脉临时或永久滤器的治疗以及溶栓治疗，通过随访结果表明无一例患者并发肺栓塞，取得了良好的疗效。
参考文献：
GeertsWH,PineoGF,HeitJA,etal.Preventionvenousthrom-boembolism:SeventhACCPConferenceThrombolyticTherapy.Chest,2004,126(3Suppl):338-400.LiewNC,MoissinacPostoperativevenousthromboem-bolismcriticalappraisalitsincidence.AsianSurg,2003,26(2):154-158.[3]中华医学会骨科学分会.预防骨科大手术后形成的专家建议.中华骨科杂志，2005,25(10):636-640.
三、课题任务与目标、考核指标
1、课题任务：（课题任务应明确科技工作在解决实际问题中的责任和完成工作的范围、界限，即课题全部工作和成果的整体描述。对于项目下设课题需重点阐述课题任务在项目任务中的定位、作用及关联方式。）
（1）通过临床研究，探讨髋部骨折患者术前开始进行药物预防下肢静脉血栓的最佳时间。
（2）通过临床研究，探讨髋部骨折术后预防下肢静脉血栓的最佳时限。通过使用加压超声技术对下肢静脉情况的观察和对出凝血时间等指标的观察，评价预防下肢静脉血栓的有效性和安全性。为制定髋部骨折术前预防下肢静脉血栓的规范化方法提供临床依据。
2、课题目标：（课题目标内容应完整、明确，并能够考查课题完成的程度和实际效果。包括定性、定量两个部分，定性的内容应概括课题预期效果的几个方面，定量的内容应说明预期效果的程度和范围。）
（1）明确术前不同时间点开始预防下肢静脉血栓对下肢静脉血栓发生率的影响。
（2）找到髋部骨折患者术后对下肢静脉血栓预防的最佳时限。
3、考核指标：
（考核指标应体现课题目标预期完成程度和水平，以及对课题各项研究开发内容预期完成情况的考核。指标体系应系统、完整，客观可检查。）
（1）对比骨折后48小时内进行静脉血栓预防组和48小时外进行下肢静脉血栓预防组之间患者下肢静脉血栓发生率的差异。
（2）使用药物预防下肢静脉血栓分别至术后4周，比较三组患者下肢静脉血栓发生率的差异。
（3）术后定期检查患者出凝血时间，证明抗凝血药物的安全性。
（目标、考核指标应可查、可测、可看，具有成果的依附形式或载体。目标、考核指标的设置应在充分理解项目任务分解的基础上确定，切实满足项目对课题的要求，具有系统性、完整性，切实满足项目对课题的要求。）
四、课题研究开发内容（课题主要研发内容、关键技术及创新点，对完成课题目标和考核指标的充要性）
主要研发内容：为髋部骨折手术围手术期预防下肢静脉形成规范化药物治疗提供临床依据。关键技术：
（1）保证下肢静脉血栓诊断的准确率。
（2）筛选缺乏抗凝血酶III的患者。
（3）监测围手术期患者的出血倾向。
创新点：
（1）虽然有学者认为骨折后开始预防下肢静脉血栓的时间不同其效果不同，但是没有具体数据进行说明，该研究就是要探求抗凝及时性和下肢静脉血栓发生率之间的关系。
（2）国内外对骨科大手术术后下肢静脉血栓预防的最佳时限尚不明确，本研究就是要找到术后最佳的抗凝时间。
（3）在专家建议中首选低分子肝素作为预防下肢静脉血栓的药物，而本研究在患者出院后选择使用利伐沙班作为预防下肢静脉血栓的药物，不但能够提高了患者的依从性并且减少了出血风险。
五、课题技术方案与技术路线
1、技术方案与技术路线（依据课题任务要求，结合国内外技术发展和本单位实际情况确定，论证前应充分分析和阐述技术方案与技术路线，对不同方案和路线加以比较和论证说明。）
1.（1）纳入标准：髋部骨折患者：包括髋臼骨折、股骨颈骨折和股骨转子间骨折的患者；需要进行髋关节置换、切开复位内固定等手术治疗并能够耐受手术治疗的患者；依从性好术后能够定期随访、按时间口服a因子抑制剂（利伐沙班）的患者；骨折后通过加压超声成像等检查明确没有发生下肢静脉血栓的患者；抗凝血酶III正常的患者。
（2）排除标准：需要手术治疗但是不能耐受手术治疗或者不能接受手术治疗的患者；依从性差术后不能进行随访、不能按时口服a因子抑制剂（利伐沙班）的患者；骨折后明确有下肢静脉血栓的患者，应纳入下肢静脉血栓治疗组；围手术期发生严重并发症以及手术失败的患者；抗凝血酶III缺乏的患者。
2.样本量估计：将设定为0.05，1—β设定为0.90，采用双侧检验，通过查询样本量估计表，每小组患者需要样本量为96例，估计随访失访率约为10%，应相应增加样本量，最终估计每小组的样本量为1063.将符合纳入标准的患者按照开始预防下肢静脉血栓距离骨折的时间分为两大组，48小时组和＞48小时组。术后将这两大组患者随机分为3小组，第1组使用低分子肝周随后口服a因子抑制剂（利伐沙班）2组使用低分子肝素2周随后口因子抑制剂（利伐沙班）4周；第三组使用低分子肝素2周随后口服a因子抑周。使用药物预防下肢静脉血栓的过程中明确有血栓发生，要采用相应的治疗。
4.观察指标：在所有患者使用药物预防下肢静脉血栓过程中
（1）监测出凝血时间、血浆D-二聚体，评价药物的安全性，
（2）使用加压超声成像技术检查下肢静脉情况。
5.统计学分析：收集数据，采用SPSS13.0统计学软件进行数据分析。术后
6.分析数据，得出结论。
2、课题组织实施与管理措施（课题的组织管理和协调措施应能保障课题的正常实施；应能落实课题实施所需配套条件；课题负责人应能切实履行课题管理职责；应能落实课题任务所需的研究团队和配套仪器设备、经费、等条件，有完善科技管理制度。）
（1）髋部骨折患者：我科每年收治股骨颈骨折、转子间骨折、髋臼骨折等髋部骨折患者400例左右，可以进行手术治疗、以及术后能够进行系统、规范的下肢静脉血栓预防，并且在出院后可以进行定期随访。
（2）下肢静脉彩超检查：首都医科大学附属北京友谊医院B超室可以进行下肢静脉超声检查。
（3）下肢静脉造影：首都医科大学附属北京友谊医院放射科可以进行下肢静脉造影检查。
（4）出凝血时间、血浆D-二聚体和抗凝血酶III的检查：首都医科大学附属北京友谊医院检验科可以进行出凝血时间的检查和D-二聚体检查，北京协和医院可以进行抗凝血酶III的检查。
（5）滤器的放置、溶栓治疗：首都医科大学附属北京友谊医院血管外科对静脉血栓形成的患者进行滤器放置以及进行溶栓治疗。
3、课题委托任务（需另附委托或合作协议）（如有委托研究的任务，受托单位确保委托任务完成的措施；如有多家单位承担课题任务，阐明课题的任务分工及相应的目标和考核指标。）
六、课题各年度任务目标、考核指标及研究开发内容完成的计划进度（课题应按季度填写计划进度与阶段目标，阶段任务目标应明确、可考核，并能够满足项目及相关课题计划进度的要求）
年度分年度研发内容、目标及考核指标
201
研发内容：比较术前不同时间开始预防下肢静脉血栓对术前血栓形成发生率的影响。
目标及指标：骨折后48小时内和48小时外使用低分子肝素进行下肢静脉血栓的预防，比较两组患者术前下肢静脉血栓发生率的差异。
201
研发内容：探讨髋部术后预防下肢静脉血栓的最佳时限。
目标及指标：所有患者均使用低分子肝素预防下肢静脉血栓周，比较三组患者下肢静脉血栓发生率的差异。
201
研发内容：探讨术后预防下肢静脉血栓的安全性。
目标及指标：观察所以患者出凝血时间的变化，进行数据分析评估抗凝血药物的安全性。
七、课题经费预算（预算附加说明并明确按支出科目明细安排）
1、课题经费来源：单位：18万元万元18万元国家有关部委拨款2、课题经费支出：单位：18万元
（1）、课题经费支出预算：经费来源2011设备费市财政科技经费材料费市财政科技经费市财政科技经费1．5万元4.0其他来源燃料动力费市财政科技经费0.30.3万元0.9其他来源国际合作与交流费市财政科技经费0.20.2万元0.6其他来源差旅费市财政科技经费0.20.3万元0.7会议费市财政科技经费0.10.3万元0.5其他来源档案出版、文献信息传播、知识产权事务费市财政科技经费0.60.6万元1.8其他来源劳务费市财政科技经费0.10.3万元0.5其他来源咨询费市财政科技经费管理费市财政科技经费其他费用市财政科技经费市财政科技经费总合计18万元其他来源总合计
（2）仪器设备购置费用明细：（单价在5万元以上，含5万元）型号数量金额经费来购买时间主要用
3、课题研究所需的配套条件及来源（与课题研究相关的其他仪器设备等共享性资源、承担单位的保障措施，包括承诺的研发队伍、资金、研发设备和场地、课题管理等支撑条件。要充分考虑经济、技术等方面的可行性。）
（1）彩超：首都医科大学附属北京友谊医院B（2）下肢静脉造影：首都医科大学附属北京友谊医院放射科
（3）出凝血时间、血浆D-二聚体检查：首都医科大学附属北京友谊医院检验科（4）滤器的放置：首都医科大学附属北京友谊医院血管外科
（5）抗凝血酶III的检查：北京协和医院检验科。
八、课题实施的风险分析及规避预案（风险含市场风险、技术风险、政策风险、管理风险等，风险分析需说明有可能存在的风险。）
（1）当可疑下肢静脉血栓形成并且超声检查不能确诊时应使用下肢静脉造影进行确诊。
（2）当明确下肢静脉血栓形成时，将患者纳入治疗组，进行滤器植入、溶栓等下肢静脉血栓的治疗。
（3）对于抗凝血酶缺乏的患者，在围手术期使用利伐沙班进行治疗，其疗效可做进一步临床研究。
九、预期成果形式、知识产权归属与管理
（1）预期在中文统计源期刊上发表论文3-5篇，1-2篇论文被SCI收录。
（2）完成2名硕士研究生的培养。
（3）参加该研究方面相关学术会议2-3次，在学术会议上做发言。
（4）申请北京市科研成果评定。
十、课题完成后的经济社会效益分析及成果推广方案（课题完成后的经济社会效益分析应与“课题的目的、意义及必要性”相对应。成果推广方案应明确课题成果的应用推广领域、拟采取的具体推广措施或推广计划等）
如果能够将DVT静脉血栓防治进一步系统化和规范化，不但可以显著降低DVT要任务分工课题负责人
（课题负责人应从课题承担单位产420104196605171635技术博士从事骨科职务010-63138293010-63138062guoaij@yahoo.com.cn
手机1370132207岁，医学博士，现任首科大学附属北京友谊医院骨任，首都医科大学骨任，主任医师，教授，硕士师。从事骨科工作近科疾病的诊治有富的临床经验，同时注重科有较好的工作基础。社会学术任要有：中国中西医结伤科专业委员会中青国老年学学会老年脊柱关病专业委员会委员、中华医学会北京市骨科分会关委员、中国科编委、国际外科学杂志编委、中华创华损伤与修复杂志（电子主要发表文章如第二作者，影响因子1MPmectivndsualma第一作者，影响因子骨折患者人工股骨头置换术后骨质疏松症治疗的临床研手术期安全性中华老年多器官疾病杂中国临床药理北京:北京大学医学出版北京:北京大学医etal北京:人民卫生出版社抑制剂的超前镇痛效安全性评价.武警部队医疗成果三等奖,第二完成科技进步三等420104196605171635主任骨科课题11010619690728001X骨科课题130603197909150311医师骨科课题110229198301121312医师骨科数据370681198102217616医师骨科病人
十二、签署意见及承诺1、课题负责人意见：承诺：我将严格遵守《北京市科技计划项目（课题）管理办法》和《北京市科技项目经费管理办法》的各项规定，根据本课题实施方案，认真组织课题实施，完成课题任务目标。课题负责人：（签字）2、课题承担单位意见：承诺：我单位将认真履行《北京市科技计划项目（课题）管理办法》和《北京市科技项目经费管理办法》的各项规定，对课题研究提供保障和支持，对课题经费使用进行监督，督促课题组按计划完成预期目标。单位负责人（签字）（公章）22十三、审核意见项目负责人意见：项目负责人：（签字）（主持单位公章）市科委主管处室意见：处长：（签字）（公章）附：课题实施方案专家论证意见（包括专家组意见、个人意见）23附件2：“首都临床特色应用研究”单位推荐函课题名称所属领域（见分类代码表）一级分类（文字）二级分类（文字）优势特色说明：所申请项目属于何种首都特色优势，以及相关说明；是否属于本单位重点发展方向，所研究的临床病例数在北京地区或全国处于领先地位的说明；本单位在该领域未来发展的计划。（注：此项内容作为项目评审重要参考资料，请认真填写）单位公章：24附件3：临床设计专家审核意见课题名称建议单位专家意见专家姓名时间专家职称正高副高专家专业临床设计公共卫生统计、流调专家所在单位25
