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阿托伐他汀钙治疗慢性阻塞性肺疾病并肺动脉高压的临床研究
添加时间: 2017-8-15 19:59:35 来源: 作者: 点击数:2474

阿托伐他汀钙治疗慢性阻塞性肺疾病并肺动脉高压的临床研究

【摘要】目的 观察阿托伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PAH)的临床疗效及安全性。方法 选取COPDPAH患者72,随机分为他汀组和对照组各36例。两组均给予基础疾病常规治疗+前列地尔,他汀组在此基础上给予阿托伐他汀20mg/d,每晚1; 对照组给予口服安慰剂,每晚1次。两组患者均治疗3个月。同时选择门诊体检正常者36例为健康组。检测健康组和两组患者治疗前后的血气分析指标(PaO2SaO2)血流动力学指标(LVEFPASPPADPMPAP)生化指标(hs-CRPET-1IL-6)结果 治疗前,两组患者各项指标与健康组比较有显著差异(P<0.01),两组患者的各项指标比较无显著差异(P >0.05);治疗3个月后,两组患者的各项指标均较治疗前显著改善(P<0.05 P<0.01),但他汀组患者的改善更显著 (P<0.05 P<0.01);两组不良反应发生率无显著差异(P >0.05)结论 阿托伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病并肺动脉高压安全有效,通过抗炎减少内皮素,提高PaO2SaO2,降低肺动脉压。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病;肺动脉高压;阿托伐他汀

Clinical study of atorvastatin calcium on in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension

Abstract Objective To investigate the effect and safety of atorvastatin calcium on in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension.Methods 72 patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension were randomly divided into two groups: the statin group (36 cases) and the control group (36 cases). Routine therapy plus was given to underlying diseases of both groups.Beside this basis, patients in the statin group were given atorvastatin 20mg/d,once per night, patients in the control group were given placebo,once per night. Continuous medication for 3 months in both groups. 36 examination of normal people in outpatient were chosen to the health group. Blood gas analysis indicators (PaO2,SaO2),hemodynamic indicators (LVEF,PASP,PADP,MPAP), biochemical indicators (hs-CRP, ET-1, IL-6) were detected in the health group and in both groups before and after treatment. Results Before the treatment, there were significant differences in various indicators between two groups and the health group(P<0.01),there were no significant difference in various indicators of two groups(P>0.05);After 3 months,the indicators had significantly improved compared with before treatment in patients of two groups(P<0.05 or P<0.01),But patients in the statin group improved more significantly(P<0.05 or P<0.01)It was no significant differences in incidence of adverse reactions in two groups(P >0.05)Conclusion Atorvastatin is safe and effective in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension,improve PaO2 and SaO2, reduce pulmonary artery pressure, by anti-inflammatory and reduce endothelin.

Key wordsChronic obstructive pulmonary disease;Pulmonary artery hypertension; Atorvastatin

近年来肺动脉高压(pulmonary artery hypertension,PAH)发病机制的基础研究取得了新发现,肺动脉平滑肌细胞增殖和一定程度的血管收缩是导致血管重塑进而出现PAH的主要原因。因此目前治疗PAH的重点由既往的单纯扩张肺血管治疗进展为扩张肺血管改善内皮功能抗平滑肌细胞增殖抗肺血管重塑和抑制微血栓形成等综合治疗模式。他汀类药物除降脂作用以外,还具有抗炎抗氧化调节细胞凋亡免疫调节和抑制血栓形成等作用,国外研究报道可以用于治疗和预防慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)PAH [1]。国内报道较少,为此笔者对阿托伐他汀治疗COPDPAH进行了临床观察,与常规治疗进行比较,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 20116月至20126月在本科住院患者中明确诊断为慢性阻塞性肺疾病(COPD)肺动脉高压患者72,符合中华医学会呼吸病学分会2007年《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》和《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》中的诊断标准[2,3],肺动脉收缩压(PASP)>30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);且处于急性加重期,入选前2周内未用降低肺动脉高压的药物,不吸烟或者已戒烟1年以上。并排除下列情况:过敏性鼻炎,支气管哮喘,肺动脉栓塞,高血压性心脏病,肝肾功能不全,内分泌疾病,自身免疫病,恶性肿瘤患72随机分为两组:他汀组36,男性23,女性13,平均年龄(63.5±7.4),原发病平均病程(13.6±6.1),心功能(NYHA)Ⅲ级20,Ⅳ级16;对照组36,男性22,女性14,平均年龄(62.8±6.8),原发病平均病程(12.9±5.8),心功能(NYHA)Ⅲ级19,Ⅳ级17两组患者的性别年龄病程及心功能分级等差异无统计学意义(P>0.05),具可比性另外选择健康体检正常者36例作为健康,健康和两组患者在性别比年龄体重指数等的指标比较差异无统计学意义(P>0.05)

1.2治疗方法 两组均常规卧床休息,给予持续低流量吸氧抗感染解痉平喘止咳化痰抗凝治疗,根据病情适量强心,利尿,纠正水电解质紊乱及酸碱失衡,积极治疗并发症两组患者在入院后均给予前列地尔(凯时,北京泰德制药有限公司,国药准字H10980023)10μg加入生理盐水10ml直接入小壶缓慢静脉滴注,1/d,连用7 d。均不使用其他任何扩血管药物他汀组在此基础上给予阿托伐他汀钙片(阿乐,北京嘉林药业股份有限公司,国药准字H19990258 )20mg/d,,每晚1,顿服; 对照组给予口服安慰剂,每晚1,顿服。两组患者均治疗3个月。

1.3检测项目及方法

1.3.1血气分析指标 应用ABL800型血气分析仪(丹麦雷度公司生产)检测:动脉血氧饱和度(SaO2)和氧分压(PaO2),均在早晨空腹,吸空气或停吸氧30 min的情况下采取右侧股动脉血2 ml,测定SaO2

1.3.2血流动力学指标 应用GE500型彩色多普勒超声仪检测,检测三尖瓣和肺动脉瓣返流频谱,分别应用三尖瓣返流压差法和肺动脉瓣返流压差法计算肺动脉舒张压(pulmonary artery diastolic pressure,PADP);肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP);平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure,MPAP);采用单平面改良Simpson法测定左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。每个指标测量2,并取平均值

1.3.3生化指标 人白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)内皮素-1(endothelin-1,ET-1)应用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检测,ET-1 ELISA试剂盒由武汉华美生物工程有限公司生产,IL-6 ELISA试剂盒由上海蓝源生物科技有限公司生产。

上述指标健康组健康者于体检时检测1,两组患者分别于治疗前和治疗3个月后分别检测1次。

1.4统计学处理 采用SPSS11.0统计软件进行数据分析,计量资料以(±s)表示,采用t检验;计数资料以率表示,采用χ2 检验P<0.05为差异有显著意义。

2 结果

2.1血气分析及心功能指标比较 治疗前两组患者的PaO2,SaO2LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,但两组患者的PaO2,SaO2LVEF均低于健康组(P<0.01));治疗后两组患者的PaO2,SaO2LVEF均较治疗前显著改善(P<0.05 P<0.01),但他汀组患者的改善更显著 (t=2.46161.94502.4230,P<0.05)见表1

1 两组患者治疗前后及健康组PaO2SaO2LVEF的比较  (±s)

分组

例数

PaO2(mmHg)

SaO2(%)

LVEF(%)

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

他汀组

36

70.5±9.9e

90.5±6.4bc

80.9±6.9 e

94.3±5.8 bc

48.8±6.4e

56.4±6.1bc

对照组

36

71.9±10.6e

86.2±8.3b

82.8±7.2 e

91.5±6.4 b

49.2±6.8e

52.6±7.5a

健康

36

96.8±2.8

96.3±2.5

61.8±5.6

:与治疗前比较,aP<0.01,bP<0.01;与对照组比较,cP<0.05,dP<0.01;与健康组比较,eP<0.01

2.2肺动脉压指标比较 治疗前两组患者的PASPPADPMPAP比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,但两组患者的PASPPADPMPAP均高于健康组(P<0.01));治疗后两组患者的PASPPADPMPAP均较治疗前显著改善(P<0.05 P<0.01),但他汀组患者的改善更显著 (t=2.2945,6.3639,2.5547,P <0.05 P <0.01)见表2

2 两组患者治疗前后及健康组肺动脉压的比较  (±s,mmHg)

分组

例数

PASP

PADP

MPAP

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

他汀组

36

71.5±19.4e

46.6±16.1 bc

33.3±10.4e

19.7±6.5bd

41.9±14.5e

28.7±9.4bc

对照组

36

68.2±20.6e

56.3±19.6 a

32.9±8.8e

28.8±5.6a

43.8±16.7e

35.6±13.2a

健康

36

21.8±3.5

7.6±1.2

13.7±2.1

:与治疗前比较,aP<0.05,bP<0.01;与对照组比较,cP<0.05,dP<0.01;与健康组比较,eP<0.01

2.3生化指标比较 治疗前两组患者的hs-CRP ET-1 IL-6比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,但两组患者的hs-CRP ET-1 IL-6均高于健康组(P<0.01));治疗后两组患者的hs-CRP ET-1 IL-6均较治疗前显著改善(P<0.01),但他汀组患者的改善更显著 (t=5.0248,7.8230,10.669,P<0.01)见表3

3 两组患者治疗前后及健康组hs-CRP ET-1 IL-6的比较  (±s)

分组

例数

hs-CRP(mg·L-1)

ET-1(ng·L-1)

IL-6(ng·L-1)

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

治疗前

治疗后

他汀组

36

14.7±4.6e

2.6±1.3bd

67.1±9.5e

44.7±5.6bd

514.5±49.3e

330.6±32.6 bd

对照组

36

15.8±5.1e

4.2±1.4b

65.4±10.7 e

58.3±8.8b

501.8±51.5e

426.7±43.1 b

健康

36

0.9±0.1

42.8±3.6

297.4±29.6

:与治疗前比较,bP<0.01;与对照组比较,cP<0.05,dP<0.01;与健康组比较,eP<0.01

2.4不良反应 治疗3个月后复查血尿常规血糖血肌酐尿素氮肌酸激酶,两组均未见异常改变。他汀组中有3例胃肠道不适,轻度腹胀,3例患者谷丙转氨酶稍有升高,1例出现便秘。无肌炎肌痛横纹肌溶解等严重不良反应发生。不良反应发生率19.4;对照组有2例上腹部不适,1例患者谷丙转氨酶稍有升高,1例头痛头晕,不良反应发生率11.1%。两组不良反应发生率无显著差异2 =0.9657,P >0.05)。不良反应多为轻度和一过性,未影响继续用药,两组均未中断治疗。

3 讨论

PAH是以肺血管阻力增加肺循环压力升高为特征的慢性疾病,过去对肺动脉高压的形成机制认识不深,治疗多单用扩血管降低体循环高压的药物,疗效不佳,不良反应较多,预后不良。近年来研究发现COPD的本质是慢性气道非特异性炎症[4],COPD的病理生理过程中,由于炎性因子或介质血管内皮血小板黏附因子的作用,逐渐产生血栓前状态,导致COPD患者肺部微小动脉血栓形成,肺血管重构,导致肺动脉高压,最终引起右心衰竭。系统的炎症反应还可能是参与肺血管重塑的一个重要机制,COPD患者循环中hs-CRPIL-6 [5]ET-1[6]的水平与其肺动脉压力成正相关,COPD的发生发展过程中起着重要作用。hs-CRP是一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白,其升高间接反映了内皮细胞受损炎性细胞因子激活血管病变和血栓形成,目前已经被认为是系统炎症有效的经典标志物之一[7]IL-6作为炎性反应因子,测定患者IL-6水平有利于评价疗效,预测疾病的发展与转归[8]。目前认为多元分析中动脉IL-6浓度升高与PAH病死率独立相关,提示IL-6可能是PAH诊断的生物标记物[9]ET-1是一种强有力的血管收缩剂和血管平滑肌促增殖因子,ET-1长时间过度表达,不仅可引起肺血管收缩,还可促进和导致肺血管重构[10],故它也是肺动脉高压形成的因素[11]

PAH诊断的金标准为有创性右心导管及核素检查,但其创伤性较大,并有一定的危险和并发症,且心导管检查仪器昂贵,操作复杂,不易普及已经有研究证实,二维超声可以反映右心腔径及患者心功能的变化,而绝大多数肺心病患者由于右心扩大且合并一定程度的三尖瓣关闭不全,容易测得三尖瓣反流压差,从反流压差推测肺动脉压可以较精确地反映肺动脉压高低及其动态变化[12]因此,本研究应用彩色多普勒超声通过测量三尖瓣反流压差估测肺动脉收缩压是精确简捷的方法MPAPCOPD的严重程度密切相关,COPD患者中为影响疾病进程的独立危险因素,也是重要的预后因素[13]。本研究结果表明,在常规治疗的基础上应用阿托伐他汀能更好降低肺动脉压(PASPPADPMPAP),提高PaO2SaO2LVEF,且对体循环血流动力学无影响同时发现伴随着炎症反应因子(hs-CRPIL-6)ET-1的下降,提示阿托伐他汀治疗COPDPAH的机制很可能跟它降脂作用以外抗炎抗氧化免疫调节作用有关。这与国外的研究相一致,他汀能抑制C-反应蛋白及脂多糖诱导的单核细胞IL-6合成和释放,降低C-反应蛋白水平[14],阻止IL-6介导的全身炎症反应而降低肺动脉压力[15]。具体作用机制主要有:①抑制血管内皮细胞增殖,并诱导血管内皮凋亡,改善血管内皮细胞功能。②加强内源性一氧化氮合成酶mRNA的稳定性或减少氧化应激而增加一氧化氮(NO)的生物利用度,增加前列环素(PGI2)的产生,抑制内皮素1(ET-1)的表达,从而扩张肺血管,降低肺动脉压[16]。③阻止单核细胞和巨噬细胞的浸润,抑制炎症反应[17],减少炎症细胞因子的分泌,并使单核细胞小胶质细胞和星形胶质细胞分泌g-干扰素肿瘤坏死因子-a白细胞介素(IL)-1bIL-6显著下降[18]。减少基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的产生[19],可减轻或逆转肺血管重构,发挥降低肺动脉压的作用[20]。④抑制血小板聚集和提高纤溶活性,减少肺小血管内微血栓形成。

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